Mordido por una araña radiactiva en el metro, Miles Morales, un adolescente de Brooklyn, desarrolla de repente unos misteriosos poderes que lo transforman en el único Spiderman. Cuando conoce a Peter Parker, pronto se da cuenta de que hay muchos otros que comparten su talento especial y de altos vuelos. Miles debe usar sus nuevas habilidades para luchar contra el malvado Kingpin, un loco corpulento que puede abrir portales a otros universos y traer a nuestro mundo diferentes versiones de Spider-Man.